El SLG es un síndrome diverso con muchas etiologías (causas) diferentes. En alrededor del 70% - 80% de las personas diagnosticadas con LGS, se entiende la causa. Sin embargo, en aproximadamente el 20% - 30% de los casos, la causa es desconocida. Las causas conocidas de LGS incluyen:
Malformaciones cerebrales (anomalías en la estructura cerebral del niño)
Infecciones (como la meningitis)
Lesión hipóxico-isquémica
Traumatismo externo o lesión
Trastornos genético - metabólicos conocidos (como la esclerosis tuberosa)
Otros trastornos cromosómicos
El 20% restante - 30% de las personas con LGS tienen una causa desconocida. Sin embargo, ha habido un aumento reciente en la investigación con el objetivo de identificar genes asociados con el SLG. Numerosos estudios han identificado nuevas mutaciones genéticas en pacientes con LGS que previamente no se sabía que fueran un factor causal. Se necesitan más estudios para establecer asociaciones más definitivas, causalidad y, con suerte, informar el tratamiento en el futuro. Los espasmos infantiles preceden al SLG en aproximadamente el 30% de los casos. Aquellos que tienen antecedentes de espasmos infantiles antes del diagnóstico de LGS casi siempre tienen un pronóstico más desfavorable con respecto a los resultados del intelecto y la epilepsia.