Le esatte cause e meccanismi di Klippel-Feil, Sindrome di (KFS) non sono ben compresi. In generale, i medici ricercatori ritengono KFS accade quando il tessuto dell'embrione, che normalmente si sviluppa in due vertebre non dividere correttamente.
Isolato KFS (significato non è associato a un'altra sindrome) può essere sporadica o ereditato. Anche se KFS in alcuni casi, può essere causato da una combinazione di fattori genetici e ambientali, le mutazioni in almeno tre geni sono stati collegati al KFS: GDF6, GDF3 e MEOX1.
Quando sindrome di Klippel-Feil Sindrome è una caratteristica di un altro disturbo, come la sindrome feto-alcolica, sindrome di Goldenhar, Wildervanck o sindrome di microsomia emifacciale, tra gli altri, è causata da mutazioni in geni coinvolti nel disturbo.