A tutt'oggi le cause della sindrome post-polio sono sconosciute. Non esiste (o non è ancora stato trovato) un marker specifico che possa identificare le cause della postpolio, così come anche gli esami strumentali (EMG-RM-TAC) non evidenziano lesioni tali da poter stabiire una correlazione di causa-effetta nell'insorgenza dei sintomi. Le ipotesi che i clinici suppongono sono due: la prima ipotizza che i soggetti con la sindrome abbiano "abusato" della muscolatura residua a compenso dei deficit causati dalla poliomielite, e quindi a lungo andare (dopo 30-40-50 anni dall'attacco acuto) l neuroni motori troppo sollecitati (overuse) vanno incontro a morte neuronale causando i tipici sintomi; la seconda ipotizza una riviviscenza virale del poliovirus, mai completamente debellato, che "sottotraccia" continua a lesionare i motoneuroni, andando incontro così all'insorgenza della sindrome.